O que é a USP <645> e por que ela é importante?
USP <645> é um capítulo geral da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) que fornece procedimentos para medir a condutividade da água. Ele estabelece métodos de teste específicos e critérios de aceitação para diferentes tipos de água farmacêutica, incluindo água purificada (PW), água para injeção (WFI), água para hemodiálise e outras águas estéreis.
Condutividade elétrica é uma medida da capacidade de uma substância de transmitir carga elétrica. Em aplicações de qualidade de água, a condutividade resulta de material iônico dissolvido. Em sistemas de água farmacêutica altamente controlados, as mudanças de condutividade geralmente indicam contaminação, embora a condutividade também sirva como um indicador da composição, química e consistência da água. Devido à velocidade relativa e à facilidade de medir a condutividade, esse parâmetro tem sido regulamentado há muito tempo em muitas aplicações e é amplamente usado como um indicador precoce de mudanças na qualidade da água.
Sais, dióxido de carbono dissolvido (CO2) e altos níveis de pH aumentam os íons em solução, aumentando assim a condutividade. Flutuações nesta medição indicam a presença e o nível de impurezas iônicas, fornecendo dados sobre a contaminação na amostra.
A USP <645> trabalha em conjunto com a USP <643> "Carbono Orgânico Total", que detalha o monitoramento do carbono orgânico presente em uma amostra. Juntos, esses testes de limite químico essencial determinam se há controle suficiente no sistema de purificação de água. O COT e a condutividade fornecem avaliações não específicas da qualidade da água, o que significa que não identificam espécies contaminantes específicas, mas medem classes inteiras de contaminantes. Esse par de testes quantifica os níveis de contaminação que podem indicar crescimento microbiano, resíduos de processos de limpeza insuficientes ou outras impurezas.
Condutividade, COT, endotoxina e biocarga compreendem quatro parâmetros críticos que devem ser monitorados para garantir que PW e WFI atendam aos requisitos compendiais para controle de qualidade (QC).
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O monitoramento de condutividade e COT fornece as informações necessárias para confirmar que a produção de PW e WFI está livre de subprodutos do processo. Por exemplo, embora os tratamentos de pré-condicionamento, como ozônio e eletrodeionização (EDI), reduzam a contaminação, eles próprios podem contribuir com contaminantes se não forem gerenciados adequadamente. Por outro lado, embora processos físicos como osmose reversa e ultrafiltração não introduzam substâncias na água, o monitoramento garante que esses sistemas permaneçam funcionais e eficazes.
Quem é impactado pela USP <645>?
A USP <645> afeta instalações que produzem águas de grau farmacêutico, usam essas águas como ingrediente e fabricantes de instrumentos.
As indústrias e setores impactados pela USP <645> incluem:
- Fabricantes de produtos farmacêuticos e biofarmacêuticos
- Fabricantes de ingredientes para fabricantes de dispositivos médicos
- Instalações de pesquisa e desenvolvimento e instituições de pesquisa
- Laboratórios contratados de testes e controle de qualidade
- Fabricantes de sistemas e instrumentos de purificação de água
- Algumas instalações de saúde e veterinárias
Além disso, os consultores de projeto de engenharia (EDCs) e os empreiteiros de engenharia, aquisição e construção (EPC) que atendem às indústrias de ciências da vida devem levar esses regulamentos em consideração para testes de ponto de uso.
Nota: Esta lista não é completa.
Visão geral da USP <645> e testes de Estágio I, II e III
Os métodos de teste detalhados no capítulo 645 da USP seguem um processo escalonado de complexidade crescente. Eles acomodam cenários de teste on-line e off-line com considerações para determinar a adequação do contêiner de amostra. Deve-se notar que o Estágio 1 é necessário para todas as amostras, enquanto os Estágios 2 e 3 são utilizados apenas quando uma amostra não atinge os limites de teste do Estágio 1.
Para os fabricantes de produtos farmacêuticos, o estado mais desejável para conformidade com a USP <645> é o teste de condutividade de estágio 1. É o mais simples de executar, exigindo o menor tempo por amostra. A automatização dos testes USP <645> de estágio 1 oferece economia de tempo significativa, bem como maior integridade e segurança dos dados. Atualmente, não há nenhuma solução de automação prontamente disponível para testes de Estágio 2 ou Estágio 3.
Os limites de condutividade para o Estágio 1 variam de 0,6 μS/cm a 0°C a 3,1 μS/cm a 100°C com requisitos específicos de condutividade detalhados em incrementos de 5°. Se a condutividade medida exceder o valor da tabela, o ensaio deve prosseguir para o Estágio 2.
O Estágio 2 de condutividade detalha os procedimentos de teste, como ajustes de temperatura, agitação e observação, a fim de documentar a mudança na condutividade devido à absorção de dióxido de carbono atmosférico. Se a leitura for inferior a uma rede de 0,1 μS/cm por 5 minutos, a condutividade é anotada. O limite de condutividade para o Estágio 2 é de 2,1 μS/cm. As medições de condutividade nesta fase podem ser compensadas pela temperatura a 25°C. Se este limite for excedido, os testes devem prosseguir para o Estágio 3.
O Estágio 3 é realizado dentro de cinco minutos após a determinação da condutividade do Estágio 2. A temperatura da amostra é mantida em 25±1°C com a adição de cloreto de potássio. O pH é determinado com a unidade de pH mais próxima de 0,1. O limite de condutividade é determinado pelo valor de pH medido. Os limites de condutividade dependentes de pH variam de 4,7 μS/cm em pH 5,0 a 4,6 μS/cm em pH 7,0, com requisitos de condutividade detalhados em incrementos de 0,1 de pH.
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Métodos de amostragem USP <645>
Como mencionado acima, os regulamentos da USP <645> acomodam testes on-line e off-line (laboratório).
Testes on-line para USP <645>
O teste on-line envolve a medição de amostras usando um instrumento com uma célula de condutividade integrada. As amostras são coletadas e testadas automaticamente enquanto os dados são registrados perfeitamente, fornecendo monitoramento contínuo. Isso se aplica apenas aos testes de Estágio 1. Os testes de Estágio 2 e Estágio 3 são realizados com pouca frequência e não são testes on-line.
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Testes off-line ou de bancada para USP <645>
As aplicações off-line geralmente dependem de medidores portáteis ou testes baseados em laboratório, nos quais um analista de controle de qualidade coleta amostras para realizar medições periódicas. Embora em conformidade, a escolha da abordagem analítica ou a seleção do instrumento pode afetar significativamente a eficiência e a integridade dos dados.
Por exemplo, quando as medições de condutividade são feitas usando um medidor e uma sonda, os analistas coletam amostras e capturam dados manualmente, o que aumenta o potencial de erros de transcrição e reduz a eficiência do laboratório. Essas preocupações podem ser resolvidas usando instrumentos de bancada que testam a condutividade e o carbono orgânico total (COT) simultaneamente usando o mesmo frasco de amostra. Essa abordagem oferece ganhos significativos de eficiência, melhor integridade dos dados e menos oportunidades de erro.
A USP <645> não faz recomendações específicas para o desenvolvimento de processos, local de teste, frequência de testes ou seleção de instrumentos. Essas escolhas devem ser baseadas na adequação, no processo de fabricação e no uso pretendido.
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USP <645> Validação e verificação de condutividade
O regulamento é agnóstico de instrumentos, mas exige a verificação constante de células para todos os métodos. Além disso, o capítulo não especifica explicitamente a frequência de verificação ou os níveis de concentração, mas a verificação regular é obrigatória para garantir o cumprimento.
A constante celular deve ser conhecida com precisão de ±2% e pode ser verificada através de duas abordagens:
- Diretamente, utilizando soluções de condutividade conhecidas ou rastreáveis
- Indiretamente, comparando as leituras do instrumento com sensores de condutividade com constantes celulares conhecidas ou rastreáveis
Quando necessário, os ajustes constantes das células devem seguir os protocolos do fabricante, com frequência de verificação determinada pelas características do projeto do sensor.
Vários fatores podem comprometer a estabilidade da condutividade, sendo o CO2 atmosférico uma das principais preocupações. Em baixos níveis de condutividade, as amostras são particularmente suscetíveis a relatórios incorretos devido aos efeitos de absorção e dessorção de CO2, que podem introduzir vieses de medição não intencionais. Em contraste, amostras de nível mais alto são menos imunes aos impactos do CO2 dissolvido, mas os critérios de aceitação do compêndio de ±2% a partir dos valores declarados tornam-se mais representativos do desempenho real do instrumento ao usar materiais de referência em níveis elevados de condutividade.
A calibração da medição de resistência fornece verificação adicional substituindo os eletrodos do sensor de condutividade por resistores de precisão rastreáveis pelo NIST (precisão de ±0,1%). A condutividade medida com resistores rastreáveis deve estar dentro de ±0,1 μS/cm dos valores calculados, exigindo que os instrumentos mantenham resolução mínima de 0,1 μS/cm na faixa mais baixa.
A verificação do sistema garante o desempenho adequado comparando as leituras de condutividade entre o sistema do usuário e os dispositivos externos calibrados. Os valores devem estar dentro de ±5% uns dos outros ou atender a diferenças aceitáveis com base na criticidade da água e nas faixas de condutividade, com sensores posicionados para medir amostras idênticas sob as mesmas condições de temperatura e qualidade da água.
Muitas empresas que devem cumprir a USP <645> vão além da verificação constante básica de células compendiais, implementando verificações de adequação do método usando diferentes concentrações e critérios de aceitação com base nas capacidades do processo. Essas verificações adicionais não são requisitos regulamentares, mas fornecem às instalações uma confiança adicional na adequação do instrumento para métodos específicos. Estes métodos voluntários são separados das verificações compendiais obrigatórias e não devem ser tratados como um substituto para avaliações compendiais.
É possível testar a condutividade ao mesmo tempo que o COT?
A condutividade e o COT podem ser testados simultaneamente a partir do mesmo frasco de amostra, mas normalmente requerem métodos e instrumentos analíticos diferentes. Os testes são compatíveis e não interferem entre si quando realizados na mesma amostra.
A realização simultânea de testes simultâneos de condutividade Estágio 1 e COT do mesmo recipiente requer que o recipiente não contribua de maneira significativa para a condutividade ou para o COT. Além disso, o frasco para injetáveis deve minimizar a contaminação iônica e orgânica para conformidade com a USP <645> e a USP <643>.
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Podemos apoiá-lo com a conformidade USP <645>
Nossos especialistas podem fornecer orientação sobre como selecionar a instrumentação apropriada, aplicar procedimentos de teste apropriados e estabelecer POPs eficazes para documentação e conformidade.
Depois de selecionar a tecnologia adequada e em conformidade, a qualificação abrangente do instrumento e a validação do método devem ser concluídas antes que os dados possam ser usados para a tomada de decisões de qualidade. Nossa experiência líder no setor garante que você seja apoiado com estratégias completas de validação e implantação de métodos. Com décadas de experiência especializada, refinamos esses processos para atender aos mais rigorosos requisitos regulatórios, mantendo a eficiência operacional.
Melhorias modernas de eficiência agora permitem testes duplos de condutividade e COT para conformidade com a USP <645> e USP <643> a partir de uma única amostra usando frascos especializados que evitam lixiviação iônica e contaminação por CO2. Essa abordagem melhora a integridade da amostra enquanto reduz o tempo de análise, quando comparada aos métodos tradicionais.
Além disso, muitas instalações adotaram o monitoramento on-line da água para testes de liberação em tempo real (RTRT), eliminando a necessidade de amostragem manual e simplificando o processo de CQ. Essa implementação de tecnologia analítica de processo (PAT) fornece medição imediata dos atributos de qualidade e demonstra o controle do processo em um estado validado, particularmente quando se usa tecnologia condutométrica de membrana compatível.
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- Tony Saavedra, MBA
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Tony Saavedra, MBA, é gerente de produtos de ciências biológicas da linha de instrumentos analíticos Sievers da Veolia, com foco no software e na instrumentação de carbono orgânico total (COT) Sievers. Tony começou seu mandato na linha de produtos Sievers como parte da GE Analytical Instruments em 2011 na organização de serviço de campo e, mais tarde, foi responsável por liderar a equipe de Serviços Técnicos da América do Norte, onde supervisionou o suporte técnico, o serviço de fábrica e as operações do processo de renovação. Antes de ocupar cargos nos produtos Sievers, Tony serviu por 10 anos na Marinha dos EUA, onde supervisionou inspeções de voo e realizou inspeções de garantia de qualidade e manutenção de complexos radares eletrônicos e pacotes de comunicação. Tony é bacharel em Tecnologia de Engenharia Eletrônica pela ECPI University e possui MBA pela Universidade Estadual do Colorado.
- Sidnei Jannetta
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Sydney Jannetta é gerente de marketing da Veolia, com foco na Sievers Instruments. Sydney tem apoiado clientes de instrumentos Sievers nos últimos seis anos com experiência em aplicações de COT e endotoxinas. Ela forneceu serviços de desenvolvimento de métodos e testes de viabilidade para fabricantes farmacêuticos e apresentou em mais de 20 conferências nacionais. Sydney é bacharel em Química pela Universidade do Colorado do Norte.